Ο μηχανισμός της ασθένειας^1,2

Η σπάνια αυτή ασθένεια περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Σουηδό ιατρό Okerman το 1967 και ανήκει στο ευρύ φάσμα των αθροιστικών λυσοσωμικών νοσημάτων που προκαλούνται από μεταλλάξεις οι οποίες επηρεάζουν το λυσοσωμικό ένζυμο άλφα-μαννοσιδάση, προκαλώντας την ανεπάρκειά του. Το ένζυμο αυτό είναι μια εξωγλυκοσιδάση που διασπά ενωμένα με δεσμούς α υπολείμματα μαννόζης προερχόμενα από Ν-συνδεόμενους ολιγοσακχαρίτες.¹

Σχήμα 1α. Η Άλφα-Μαννοσίδωση διασπά ενωμένα με δεσμούς α υπολείμματα μαννόζης προερχόμενα από Ν-συνδεόμενους ολιγοσακχαρίτες.

Σχήμα 1β. Στα υγιή κύτταρα, η άλφα-μαννοσιδάση στα λυσοσώματα δρα στη διαδοχική αποδόμηση σύνθετων γλυκοπρωτεϊνών. Τα μικρότερα προϊόντα της διάπασης απομακρύνονται από το λυσόσωμα. Στην Άλφα-Μαννοσίδωση η συσσώρευση Ν-συνδεόμενων ολιγοσακχαριτών πλούσιων σε α-mannosyl προκαλεί λυσοσωμική διόγκωση και διαταραχή της φυσιολογικής λειτουργίας του κυττάρου.

Η Άλφα-Μαννοσίδωση προκαλείται από κληρονομικές μεταλλάξεις στο γονίδιο MAN2B1 (LAMAN) που κωδικοποιεί τη λυσοσωμική άλφα-μαννοσιδάση.² Η Άλφα-Μαννοσίδωση έχει αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Το γονίδιο MAN2B1 αποτελείται από 24 εξόνια και αποκωδικοποιεί ένα πολυπεπτίδιο αμινοξέος 1011 το οποίο τροποποιείται μετα-μεταφραστικά στο ενδοπλασματικό δίκτυο². Κατά τη διάρκεια της ωρίμανσης και της ενδοσωματικής μεταφοράς του προς τα λυσοσώματα, το MAN2B1 διασπάται πρωτεολυτικά σε τρία κύρια πεπτίδια “abc”, “d” και “e”, μεγέθους 70, 42 και 15 kDa αντίστοιχα². Η περαιτέρω ειδική επεξεργασία της υπομονάδας 70 kDa καταλήγει σε πέντε διαφορετικά πολυπεπτίδια. Η υψηλότερη έκφραση του γονιδίου MAN2B1 σημειώνεται στον πνεύμονα, το νεφρό, το πάγκρεας και στα λευκύτταρα του περιφερικού αίματος¹. Στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η υψηλότερη έκφραση φαίνεται ότι εντοπίζεται στο μεσολόβιο και στον νωτιαίο μυελό, ενώ σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα παρατηρούνται σε μεγαλύτερες δομές, όπως η παρεγκεφαλίδα, ο εγκεφαλικός φλοιός, οι μετωπιαίοι και κροταφικοί λοβοί. Ωστόσο, η σημασία (αν υπάρχει) των διακυμάνσεων αυτών δεν έχει διευκρινιστεί επί του παρόντος¹.

Οι μεταλλάξεις του γονιδίου MAN2B1 προκαλούν απώλεια της λυσοσωμικής δραστηριότητας της άλφα-μαννοσιδάσης². Ανάλογα με την αιτιώδη μετάλλαξη του MAN2B1, μεταλλαγμένες πρωτεΐνες MAN2B1 έχουν εντοπιστεί σε υποκυτταρικά διαμερίσματα όπως το ενδοπλασματικό δίκτυο και τα λυσοσώματα^9A. Επί παραδείγματι, η πρωτεΐνη μπορεί να διπλώσει εσφαλμένα και να συγκρατηθεί εντός του ενδοπλασματικού δικτύου ή μπορεί να διπλώσει σωστά και να μεταφερθεί στα λυσοσώματα σε ανενεργή μορφή². Μέχρι σήμερα, 155 παραλλαγές σε 191 ασθενείς έχουν ταυτοποιηθεί και εν μέρει χαρακτηριστεί σε βιοχημικό επίπεδο³.

Εάν το ένζυμο άλφα-μαννοσιδάση μειωθεί, περιορίζεται η αποδόμηση των γλυκοπρωτεϊνών και σταδιακά συσσωρεύονται ολιγοσακχαρίτες υψηλής μαννόζης σε όλους τους ιστούς, με αποτέλεσμα να προκαλείται μειωμένη κυτταρική λειτουργία και απόπτωση.²

Η Άλφα-Μαννοσίδωση έχει αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο MAN2B1, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19.
Η φαινοτυπική μεταβλητότητα είναι υψηλή, ακόμη και μεταξύ αδελφών με πανομοιότυπο γενότυπο¹. Πέραν των γενετικών παραγόντων, η ασθένεια μπορεί να επηρεάζεται και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Λόγου χάρη, η έκθεση σε παθογόνα μπορεί να προκαλέσει επανεμφανιζόμενες λοιμώξεις και επιδείνωση των συμπτωμάτων των ασθενειών.¹